Artículos y Novedades


Métodos.

• 18.645 pacientes con un colesterol total de 6.5 mmol/l o mayor fueron reclutados por los médicos locales a lo largo de Japón entre 1996 y 1999. Se asignaron los pacientes al azar para recibir diariamente 1800 mg de EPA con estatinas (grupo EPA; n=9326) o estátina sólo (los casos control; n=9319) con un seguimiento por 5 años.

• El primer punto a observar fue algún evento coronario mayor, incluyendo muerte súbita cardíaca, infarto de miocardio fatal y no fatal, y otros eventos no fatales que incluyen la angina inestable, angioplastia, stent, o el bypass de la arteria coronaria. -El estudio estuvo registrado en clinicaltrials.gov, número NC100231738.

Resultados

Durante el seguimiento en 4 a 6 años, nosotros descubrimos el primer punto, en 262 (2. 8%) de los pacientes en el grupo EPA y 324 (3. 5%) en el grupo control, encontrando una reducción relativa del 19% en los eventos coronarios mayores. Luego del tratamiento las concentraciones LDL colesterol disminuyeron un 25 %, en ambos grupos. También se redujeron significativamente la angina inestable y los eventos coronarios no-fatales en el grupo de EPA.

En los pacientes con una historia de enfermedad de la arteria coronaria que fueron tratados con EPA, los eventos coronarios mayores fueron reducidos en un 19% el subgrupo de prevencion secundaria: 158 (8. 7%) en el grupo EPA contra 197 (10. 7%) en el grupo control.

En los pacientes sin historia de enfermedad de la arteria coronaria, los eventos coronarios mayores se redujeron un 18%, pero este hallazgo no fue significante (104 (1.4%) en el grupo de EPA contra 127 (1. 7%) en el grupo control; el p=0. 132).

Interpretación. EPA es un tratamiento prometedor en la prevención de eventos coronarios mayores, y especialmente en los eventos coronarios no-fatales, en los pacientes con hipercolesterolemia japoneses.

Introducción

• La evidencia epidemiológica y clínica hace pensar en una significante asociación inversa entre el consumo a largo plazo de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega 3, sobre todo el ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA), y la mortalidad asociada con enfermedad de la arteria coronaria. Así, el consumo de pescado o de aceite de pescado podría proteger contra eventos mayores asociados con enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio especialmente fatal y muerte cardíaca súbita.

• Dos ensayos de prevención secundaria de gran escala, el ensayo de la Dieta y reinfarto y el grupo italiano para el estudio de la prevencion en la supervivencia del infarto de miocardio, informó que el consumo aumentado de pescado o suplementos de aceite de pescado redujo la muerte coronaria en los pacientes postinfarto.

• Las funciones biológicas de EPA incluyen reducción de la agregación plaquetaria, vasodilatación, estabilización de la placa. Por consiguiente los efectos preventivos de EPA en los eventos cardiovasculares mayores son de interés clínico y de importancia terapéutica.

• Los ensayos de la prevención primaria y secundaria han demostrado que el tratamiento para descender el colesterol con los inhibidores de la coenzima A (HMG CoA) reductasa (estatinas) reduce el riesgo de mortalidad de toda causa y de los eventos cardiovasculares mayores en los pacientes con una alta concentración de colesterol, habiendo tenido o no enfermedad de la arteria coronaria. Así, se establece que las estatinas son el tratamiento primera-línea para la hiperlipidemia. Los datos preliminares sobre el tratamiento en combinación de ácidos grasos polinsaturados omega 3 y estatinas han mostrado los efectos beneficiosos en los perfiles lipidicos de pacientes con un tipo mixto de hiperlipidemia. El estudio intervencionista EPA en Japón (JELIS) aprobó la hipótesis de que el uso a largo plazo de EPA es eficaz en la reducción de eventos coronarios mayores en los pacientes japoneses con hipercolesterolemia que consumían estatinas.

Métodos

El plan de estudio y pacientes.

Los participantes consistieron en 5859 hombres (40-75 años de edad) y 12786 mujeres posmenopausicas (por encima de los 75 años), con o sin enfermedad de la arteria coronaria, la cual se definió como un infarto de miocardio anterior, intervenciones coronarias,o angina confirmada. El consentimiento escrito informado se obtuvo de todos los pacientes elegidos antes de la asignación aleatoria al tratamiento de EPA o grupo control.

El criterio de elegibilidad fue la concentración de colesterol total de 6. 5 mmol/l o mayor, que corresponde a un colesterol LDL de 4.4 mmol/l o mayor. El criterio de exclusión fue: el infarto agudo de miocardio dentro de los últimos 6 meses, angina inestable, una historia o complicación de enfermedad cardiaca severa (como arritmia severa, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia, valvulopatia, o enfermedad congénita), reconstrucción cardiovascular dentro de los últimos 6 meses, accidente cerebrovascular dentro de los últimos 6 meses, complicaciones de enfermedad hepática o renal severa, la enfermedad maligna, diabetes mal controlada, hiperlipidemia debido a otros desórdenes, hiperlipidemia causado por drogas como las hormonas esteroideas, hemorragia (incluso la hemofilia, fragilidad capilar, úlcera gastrointestinal, hemorragia del tracto urinario, hemoptisis, y hemorragia vítrea), diatesis hemorrágica, hipersensibilidad a la formulación, intención de pacientes de sufrir una cirugía, y juicio por el médico a cargo de que un paciente era impropio para el estudio.

El primer punto a considerar era cualquier evento coronario mayor, incluyendo la muerte cardíaca súbita, infarto fatal de miocardio y el no fatal, y otros eventos no fatales que incluyen angina inestable, angioplastia, stent, o el bypass de la arteria coronaria.

Procedimientos

Los pacientes fueron divididos en dos subgrupos: uno con enfermedad de la arteria coronaria (prevención secundaria; n=3664) y uno sin ella (prevención primaria; n=14981), y estratificó acorde a ello. Se asignaron los pacientes al azar para recibir EPA con estatina (grupo EPA) o estatina solo (caso control). Los pacientes sufrían primero 4-8 semanas de desintoxicación de las drogas antihiperlipidemicas. Los pacientes también recibieron apropiado consejo dietético.

Todos los pacientes recibieron diariamente 10 mg de pravastatina o 5 mg de simvastatina como tratamiento de primera línea. Estas estatinas se encontraban disponibles en Japón al inicio de este estudio, y estas dosis se recomendaron por el Ministerio de Salud, Trabajo, y Bienestar. Para la hipercolesterolemia severa (definido como incontrolada), esta dosis diaria se aumentó a 20 mg de pravastatina o 10 mg de simvastatina. Ningún tratamiento con otras drogas antihiperlipidemicas fue permitido en el estudio. EPA se dio a una dosis de 600 mg, tres veces por día después de las comidas (a un total de 1800 mg por día).

Los médicos locales supervisaron el cumplimiento del consejo dietético y medicación, y registraron eventos adversos en cada visita clínica.


Los resultados

Se supervisaron los pacientes por un promedio de 4.6 años. La edad media de los pacientes fue 61 años y el 69 % fueron mujeres. Las concentraciones medias de colesterol total y triglicérido fueron 7.1 mmol/l y 1.7 mmol/l; y LDL y HDL colesterol concentraciones eran 4.7 mmol/l y 1.5 mmol/l, respectivamente. De 3664 pacientes con enfermedad de la arteria coronaria documentada, 1050 tenían una historia de infarto de miocardio, 2903 angor y 895 angioplastia, stent,o bypass coronario.Las dosis promedio de pravastatina fue 10.0 mg diariamente y simvastatina 5.6 mg diariamente (1.8). El 90 % de los pacientes tomó 10 mg de pravastatina o 5 mg de simvastatina .El seguimiento a 5 años fue de 16971 (91%). Una similar proporción de participantes permanecíeron dóciles en cada grupo de tratamiento. Se mantuvieron los regimenes de droga del estudio hasta la terminación del ensayo por 6151 (73%) controles y el grupo de tratamiento 5883 (71%) pacientes que continuaron tomando EPA y 6136 (74%) continuó tomando la estatina.

Un total de 586 pacientes (262 asignados a EPA y 324 controles) alcanzaron el objetivo primario.

La proporción acumulativa de eventos coronarios mayores en los 5 años fue de 2.8% en el grupo de EPA y 3.5% en los casos control, resultando en una significativa reducción en el riesgo de infarto de miocardio de un 19% en el grupo de EPA.

El tratamiento se asocio a una disminución del 24 % de la angina inestable.

La frecuencia de infarto de miocardio fatal o no fatal fue reducido significativamente (23%) en el grupo EPA; sin embargo, los eventos coronarios no fatales (incluyendo el infarto de miocardio no fatal, angina inestable, angioplastias, stents, o bypass coronario) fueron significativamente bajos (19%) en el grupo de EPA comparado con el control. En el subgrupo de prevención primaria, el tratamiento de EPA fue asociado con una reducción no significativa del 18% en los eventos coronarios mayores. En la prevención secundaria el grupo de EPA fue asociado a una reducción significante en eventos coronarios mayores de un 19%.

El tratamiento con EPA también fue asociado con una reducción significante en la incidencia de angina inestable 28%.

Este tratamiento también produjo una reducción no significativa de 25%, 25%, y 18% en muerte coronaria o infarto de miocardio fatal o no fatal, infarto de miocardio y eventos coronarios no fatales, respectivamente.

El colesterol total y el LDL en la última visita clínica disminuyo significativamente, un 19% y un 25% en los 2 grupos respectivamente. Triglicéridos disminuyeron significativamente, un 9% en el grupo de EPA y un 4% en el grupo control. Ambos tratamientos produjeron pequeños cambios en el HDL colesterol. Las concentraciones de EPA en plasma y la relación EPA AA fueron 93 mg/l y 0.60 en los casos control, y 97mg/l y 0.63n en el grupo EPA, respectivamente. Estos valores luego de los 5 años de seguimiento fueron 93 mg/l y 0.59 en los casos control, mientras que en el grupo EPA fue 169 mg/l, el cual tuvo un incremento del 70% y la relación también aumento de 0.63 a 1.23.

La discusión

Nuestros resultados muestran que el tratamiento de EPA redujo la frecuencia de eventos coronarios mayores. La frecuencia compuesta del endpoint primario en todos los pacientes para el grupo de EPA era 19% mas baja que en los casos control. También se redujeron substancialmente los riesgos de angina inestable y los eventos coronarios no-fatales, por 24% y 19%, respectivamente.

Nosotros mostramos que la reducción de riesgo asociada con el tratamiento de EPA se confinó a los eventos coronarios no-fatales.

Sin embargo, el riesgo no se redujo para la muerte coronaria o la muerte cardíaca súbita en cualquiera de nuestras poblaciones del estudio o estudios de subgrupos de prevención secundaria.

Los estudios Experimentales y epidemiológicos sugieren que los aceites de pescado a dosis bajas podrían prevenir la muerte cardíaca súbita por un efecto antiarrítmico.

Nuestros resultados obtenidos de un estudio de cohorte por el Centro de salud publico de Japón que usó un cuestionario de comida, informó que, comparando un consumo pequeño de pescado (una vez por semana o aproximadamente 20 g por día), con un consumo alto (ocho veces por semana, aprox. 180g por día) este ultimo se asociaba con un riesgo substancialmente reducido de enfermedad coronaria, sobre todo en los eventos cardiacos no fatales, en los hombres y mujeres japoneses de mediana edad. Este hallazgo sugiere dos mecanismos protectores de EPA o del omega 3 en el riesgo de eventos coronarios: la reducción en la mortalidad de la enfermedad de la arteria coronaria y la muerte cardíaca súbita con un pequeño aumento en el consumo de omega 3, y reducción de todos los eventos coronarios con un consumo alto de omega 3. Nuestros pacientes posiblemente todos pudieron tener un consumo de pescado por arriba del umbral para la prevención de eventos coronarios fatales o la muerte cardíaca súbita. Una explicación potencial para la fuerte asociación inversa con los eventos coronarios no-fatales en nuestra población del estudio, pero no en otras poblaciones del estudio de pacientes no japoneses, es que solo concentraciones muy altas de EPA podrían afectar el riesgo, como es común en Japón.

Omega 3 tiene efecto antiarritmico y otros efectos beneficiosos como la antiagregacion plaquetaria, vasodilataciónestabilización de la placa. Un estudio clínico examinó en animales la morfología de la arteria carótida y mostró que la suplementación con aceite de pescado aumento la estabilidad de placa aterosclerotica. La placa Aterosclerotica es vulnerable a la ruptura porque tiene una capa delgada fibrosa que cubre un gran núcleo lipidico , y a un número aumentado de células inflamatorias como los macrófagos. El acido graso poliinsaturado omega 3 reduce la expresión de moléculas de adherencia sobre el endotelio de las células y macrófagos. La dieta de aceite de pescado reduce la producción de quimiotacticos, incluyendo el leucotrieno B4, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y la proteína quimiotactica de monocitos. Estos mecanismos reducen el pasaje de monocitos y macrófagos en la placa. Así, EPA y DHA reducen el número de macrófagos en la placa de ateroma. La formación de trombos en las placas rotas precede a los eventos cardiovasculares agudos.

Nuestro estudio tiene algunas características específicas.

Primero, nosotros usamos EPA altamente purificado mejor que el acido graso omega 3 y el aceite de pescado. Este ensayo es una intervención farmacológica mejor que un ensayo basado en comida o nutrientes.

Segundo, nuestra población era exclusivamente japonesa. En Japón, la muerte por enfermedad de la arteria coronaria es rara y el consumo de pescado en la dieta es aproximadamente 5 veces superior que en el resto de los países. Nosotros no usamos una encuesta sobre la dieta para medir el consumo de pescado, en cambio, nosotros medimos las concentraciones de ácidos grasos en plasma, las cuales indican el consumo de pescado y de EPA. En nuestra población de estudio se encontró 2.9 mol% de EPA en plasma, lo cual es similar a los informado por Iso y coworkers que encontraron 4.1 mol% en la población rural japonesa y 2.4 mol% en la población urbana japonesa, estos valores son mucho mas altos que los encontrados en EE.UU. los cuales son aproximadamente 0.3 mol%.

Nuestro ensayo tiene varias limitaciones.

Primero, nosotros usamos un diseño de intervención abierto, con un punto final de calculo clínico ciego (diseño PROBE) para mantener la parcialidad al mínimo. Esto tiene las ventajas de costos bajos y similitud con la práctica clínica normal lo cual vuelve los resultados fácilmente aplicables en la rutina médica, sin embargo, nosotros no podemos excluir la posibilidad de parcialidades en algunos de los médicos, como en la revascularización coronaria y tratamiento de la angina inestable en el hospital.

Segundo, nosotros prescribimos pravastatina o simvastatina para todos los participantes como el tratamiento de primera-línea, en parte porque éstas fueron las dos estatinas disponibles en el mercado japonés al comienzo de este estudio. Nosotros usamos dosis bajas de estatinas recomendadas por el Ministerio de Salud, Trabajo, y Bienestar de Japón. Se ha informado que estas dosis bajas controlan las concentraciones plasmáticas de lípido y los eventos coronarios mayores en pacientes japoneses. Nosotros no usamos un verdadero grupo placebo.

Tercero, muerte asociada con la enfermedad de la arteria coronaria en la población japonesa es aproximadamente 22-26 cada 100. 000 personas por año, los cuales son muy bajos en comparación EE.UU. y el norte europeo. Se piensa que esta diferencia es en parte debido a los diferentes hábitos dietarios, incluso el consumo de pescado. Aproximadamente 2/3 de los pacientes en nuestro estudio eran mujeres, las cuales tienen una incidencia de eventos coronarios 2 a 3 veces mas baja que el hombre. Esta proporción baja de hombres y la población de estudio japonesa podría contribuir a la baja proporción global de eventos coronarios, incluso muerte coronaria.

Los estudios mostraron que el uso de altas-dosis de estatinas en el tratamiento puede producir una reducción extra en los eventos cardíacos, por el logro de bajar al máximo el LDL colesterol. Beneficios similares pudieron obtenerse probablemente si la dosis de estátinas se aumentara sin suministrar EPA a la vez; sin embargo, nosotros notamos que EPA no afectó las concentraciones de LDL colesterol y que esta reducción del 19% en los eventos coronarios mayores en el grupo de EPA no se relacionó con el nivel de colesterol LDL. Este hallazgo sugiere que EPA ejerce sus efectos por mecanismos que son independientes de la reducción en el colesterol LDL.

Los efectos beneficiosos de EPA podrían provenir de muchos efectos biológicos que llevan a la atenuación de trombosis, inflamación, y arritmia además de una reducción de triglicéridos. En conjunto, este estudio muestra que EPA, a una dosis de 1800 mg por día, es un régimen muy prometedor para la prevención de eventos coronarios mayores. Debido a que nuestra población era exclusivamente japonesa, nosotros no podemos generalizar nuestros resultados a otras poblaciones. Nosotros necesitamos investigar si EPA es efectivo para la prevención de eventos coronarios mayores en los pacientes con hipercolesterolemia que tengan o no enfermedad de la arteria coronaria en otros países.

Referencias

• Lancet 2007;369:1090-98.
• Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease
• Daviglus ML,Stamler J, Orencia AJ, et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1046-53.
• Albert Cm, Campos H Stampfer Mj, et al. blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl. J Med 2002; 346:1113-18.

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