VIPEZ OMEGA3 - Laboratorio LANDASUR

Cardiología


  •  Acidos Grasos Omega-3 en el tratamiento de la Hipertrigliceridemia
  •  Acidos Grasos Omega-3 en el tratamiento de la Hipertrigliceridemia
  •  Acidos Grasos Omega-3 en el tratamiento de la Hipertrigliceridemia

La HTG se debe a un aumento de la síntesis hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), en general por un exceso de grasa visceral, o a un defecto en el aclaramiento de VLDL por hipoactividad de la lipoproteinlipasa (LPL) de causa genética o adquirida, y con frecuencia hay un defecto doble. Además del HDL bajo, la HTG se asocia con la formación de partículas LDL densas y pequeñas, que son muy aterogénicas. Esto justifica que la HTG sea un factor de riesgo cardiovascular independiente y deba tratarse con la misma intensidad que la hipercolesterolemia.

Actualmente, se recomiendan como deseables unas cifras de triglicéridos (TG) <150 mg/dl. El tratamiento conservador de la HTG con dieta y normalización del peso es muy eficaz, pero difícil de realizar en la práctica. El tratamiento farmacológico convencional de la HTG son los fibratos, agentes que activan el factor de transcripción PPAR-α. Esto promueve la oxidación de ácidos grasos y estimula la actividad LPL, lo que reduce los TG, y aumenta la síntesis de apoproteínas de las HDL, lo que incrementa las cifras de HDL. En promedio, los fibratos reducen los TG un 36% y aumentan el HDL un 8%. En dosis de 2-4 g/día, los ácidos grasos n-3 (AGn-3) de origen marino son tan eficaces como los fibratos en la reducción de TG y carecen de efectos secundarios. Los AGn-3 también son ligandos de PPAR-α, pero reducen la síntesis de ácidos grasos por mecanismos independientes, lo cual justifica que su efecto de reducción de los TG sea complementario del de los fibratos.

La eficacia de los AGn-3 en la reducción de TG se ha demostrado en monoterapia y en tratamiento combinado con estatinas. En la HTG grave del síndrome de quilomicronemia, los AGn-3 añaden su efecto al de los fibratos, con lo que se consiguen reducciones adicionales de los TG de hasta un 50% y se minimiza el riesgo de pancreatitis. Por tanto, los fibratos y los AGn-3 no están enfrentados, sino que son complementarios.

INTRODUCCIÓN

La hipertrigliceridemia (HTG) aislada, en ausencia de hipercolesterolemia (fenotipo IV), es una dislipidemia muy frecuente, que prácticamente siempre se asocia con una reducción del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), un hecho conocido desde hace tiempo. En la población general, las cifras de triglicéridos (TG) aumentan en los varones a partir de los 20 años de edad, mientras que las mujeres muestran prácticamente las mismas cifras hasta la menopausia. En el rango de edad de 30-50 años, alrededor de 1 de cada 4 varones pero sólo 1 de cada 20 mujeres presenta cifras de TG > 200 mg/dl. Esta dependencia de los TG con respecto al sexo y la edad está claramente relacionada con el depósito de grasa abdominal, que predomina en el varón y al menos a partir de la menopausia en la mujer. Por esto, la asociación de HTG moderada con cHDL bajo, también llamada «dislipidemia aterogénica», es característica del síndrome metabólico (SM) y de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), entidades epidémicas actualmente en el mundo occidental cuyo alto riesgo cardiovascular es en gran parte atribuible a esta alteración lipídica.

Formas de presentación de la hipertrigliceridemia

La HTG más frecuente en la práctica clínica es la que conforma, junto con un cHDL bajo, la dislipidemia aterogénica del SM. Se trata de una HTG que suele ser adquirida y está fuertemente relacionada con la obesidad visceral y la resistencia a la insulina. Hay también formas relativamente infrecuentes de HTG primaria de origen genético, la HTG familiar, que suele cursar con un aumento moderado o grave de TG, y el déficit familiar de LPL o apo CII, que se manifiestan siempre con HTG grave (síndromes de quilomicronemia), cuyo riesgo principal no es cardiovascular sino de pancreatitis aguda.

Cifras deseables de triglicéridos y definición de hipertrigliceridemia

El documento del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) definió 4 categorías de trigliceridemia. En reconocimiento de las evidencias crecientes de la asociación directa entre la concentración de TG y la inciden- cia de enfermedad cardiaca coronaria, estos valores de decisión de tratamiento de TG son notablemente más bajos que los apuntados en ediciones anteriores de este documento. En el NCEP-ATP III también se consideran los TG > 150 mg/dl como uno de los componentes del SM. Dada la incidencia creciente de SM y DMNID y el riesgo cardiovascular asociado, es más que probable que en un futuro próximo las cifras um- bral de «normalidad» de TG para personas con un alto riesgo cardiovascular se estipulen en cifras tan bajas como 100 mg/dl, igual que en la misma situación las cifras deseables de cLDL se han rebajado hasta los 70 mg/dl. Esto sería lógico, puesto que cuanto más activa es la cascada lipolítica más baja es la trigliceridemia y más elevado está el cHDL, con un riesgo cardiovascular menor.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA

Tratamiento conservador

La mayoría de los casos de HTG, tanto los detectados en la población como los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, son debidos a un estilo de vida desfavorable, con un desequilibrio entre el ingreso y el gasto energético que resulta en una acumulación excesiva de grasa, particularmente en el tejido adiposo visceral, que muchas veces se asocia con un SM florido. Esto es característico de varones adultos, si bien cada vez se presenta más en niños y jóvenes, pero también es muy frecuente en mujeres posmenopáusicas, y se ha denominado acertadamente «cintura hipertrigliceridémica». 

Lógicamente, la base de su tratamiento es el cambio del estilo de vida, con dieta hipolipidemiante e hipocalórica, aumento de la actividad física y recuperación del peso ideal, tal como recomienda el NCEP- ATP III. Es muy importante limitar los azúcares simples y el alcohol. En la mujer, sea fértil o menopáusica, está contraindicado cualquier tipo de tratamiento estrogénico.

Hay que hacer hincapié en la importancia de la pérdida ponderal, que puede lograr un excelente control de la dislipidemia y de las otras anomalías metabólicas del SM.

Conseguir unos objetivos escalonados de pérdida progresiva del 5% del peso inicial, después del 10% y finalmente acercarse al peso ideal suele requerir una notable modificación conductual y un cambio permanente del estilo de vida, muy difícil de conseguir en la práctica. Con respecto a los lípidos, un metaanálisis de 70 estudios de pérdida de peso con dieta sola (sin incremento de la actividad física) revela que, por cada reducción de 1 kg de peso corporal, se observa un descenso medio de 1 mg/dl, tanto del cLDL como de triglicéridos. Una vez estabilizada la pérdida de peso, hay un aumento del cHDL de unos 0,40 mg/dl por cada kilogramo de menos con respecto al peso inicial. En nuestra experiencia, los efectos hipotrigliceridemiantes de una dieta saludable de tipo mediterráneo, con limitación de grasas saturadas, azúcares simples y alcohol, pueden ser llamativos aun en ausencia de pérdida de peso, con reducciones medias del 25% de los TG en pacientes con hiperlipidemia mixta. Si a la dieta hipolipidemiante se asocia una pérdida de peso de hasta el 10% del peso inicial, el descenso de los TG puede superar el 50%.

ÁCIDOS GRASOS N-3

En la década de los setenta, investigadores daneses describieron que los esquimales de Groenlandia tenían unas tasas muy bajas de morbimortalidad cardiovascular y un perfil lipídico peculiar, con cifras notablemente más bajas de TG y un cHDL más alto que daneses emparejados por sexo y edad, a pesar de que la dieta esquimal era mucho más alta en grasa que la danesa. Sin embargo, la dieta esquimal también era peculiar, porque la mayor parte de esta grasa procedía del cosumo de pescado y mamíferos marinos, fuentes importantes de AGn-3, con lo que se estableció por primera vez el nexo entre estos ácidos grasos muy poliinsaturados y la reducción de TG, aparte de la protección cardiovascular. Desde entonces se han realizado numerosos estudios que han confirmado que la ingesta de AGn-3 con pescado azul, aceite de pescado o cápsulas de aceite concentrado de pescado, tiene la capacidad de reducir los TG, y éste es uno de sus efectos biológicos más estudiados y mejor conocidos.

En una detallada revisión de 65 estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo en humanos, Harris concluyó que la ingesta de un promedio de 3-4 g de AGn-3 de origen marino reducía las cifras de TG un promedio de 25-35%, lo cual se asociaba con aumentos del cLDL de un 5 a 10% y del cHDL de un 1-3%. La dosis mínima que inducía una reducción significativa de TG era de 1,5 g/día, había una relación dosis-respuesta y el efecto hipotrigliceridemiante era mayor en los individuos con HTG que en los normolipidémicos . El efecto reductor de los TG de los AGn-3 se ha confirmado en todos los estudios hasta el momento. La hiperlipidemia posprandial, un importante factor aterogénico al prolongar el tiempo de residencia de la LPRTG en la circulación y favorecer el intercambio lipídico perjudicial para las HDL y las LDL, es especialmente sensible al consumo de AGn-3, con reducciones importantes incluso con dosis tan bajas como 1 g/día. La respuesta lipídica a los AGn-3 es similar en pacientes diabéticos que en individuos no diabéticos, lo cual es importante porque señala la dislipidemia diabética como una importante diana terapéutica de los AGn-3. La mayoría de los estudios se han efectuado con aceite de pescado, cuyos componentes principales son los ácidos eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA). En cualquier caso, la administración por separado de EPA o DHA purificados tiene un efecto hipotrigliceridemiante similar.

Mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de los ácidos grasos omega-3

Al revisar el metabolismo de los TG, está claro que la reducción inducida por los AGn-3 puede ser debida a una reducción de la síntesis endógena de TG (VLDL), a un catabolismo acelerado a través de la LPL, o a una combinación de ambos efectos. En estudios cinéticos con VLDL radiomarcados se ha demostrado que los AGn-3 reducen la síntesis de VLDL. Ya que las VLDL y los quilomicrones compiten por el mismo mecanismo de deslipidación dependiente de la actividad LPL, es obvio que la disminución de VLDL promoverá el catabolismo de quilomicrones, reduciendo así la respuesta lipídica posprandial. Ya se demostró hace unas 2 décadas que la presencia de AGn-3 en una comida de prueba aceleraba el aclaramiento de las LPRTG de la circulación. Además, estudios en humanos han demostrado que los AGn-3 incrementan la actividad de la LPL y promueven la expresión del ARN mensajero de la LPL en tejido adiposo. En definitiva, el mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de los AGn-3 radica en una menor entrada a la circulación y un mayor aclaramiento de VLDL.

¿Cuál es el mecanismo molecular de estos efectos?

Como los fibratos, los ácidos grasos poliinsaturados controlan la expresión génica actuando como ligandos de diversos tipos de receptores nucleares, entre ellos los PPAR. El efecto inhibidor de la síntesis de TG y secreción de VLDL de las dosis suprafisiológicas de AGn-3 es atribuible a 2 mecanismos distintos: inhibición de la síntesis de ácidos grasos, que no depende de la activación del PPAR-α, y estimulación de su oxidación en los hepatocitos, que sí es mediado por PPAR-α. Por otra parte, la aceleración del aclaramiento de TG por estimulación de la actividad LPL sí sería mediada por PPAR-α, como en el caso de los fibratos. Por tanto, la reducción de TG por los AGn-3 se produce por un mecanismo molecular compartido en parte con el de los fibratos, pero que no es exactamente el mismo, de lo cual se deduce que la asociación de ambos principios activos es compatible y tiene un efecto complementario en la reducción de TG.

La activación de PPAR-α por derivados oxidados de los AGn-3 también activa su capacidad de transrepresión. De esta forma se inhibe la actividad de factores de transcripción proinflamatorios, como NF-κB. Por tanto, la activación de PPAR-α estaría implicada en las propiedades antiinflamatorias de los AGn-3.

Seguridad de los AGn-3

Para conseguir un efecto cardioprotector en prevención secundaria, basta con dosis de 1 g/día de AGn-3, que pueden obtenerse de la dieta o de suplementos y son inocuas.

En cambio, para un tratamiento eficaz de la HTG se necesitan dosis de 2-4 g/día, que sólo pueden obtenerse a partir de suplementos. La American Heart Association recomienda que estas dosis suprafisiológicas se tomen bajo supervisión médica por su potencial antitrombótico que podría conducir a problemas de sangrado en individuos susceptibles. Sin embargo, hay pocos datos de que esto ocurra, incluso en pacientes que reciben tratamiento con antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.

Un presunto efecto adverso de las dosis altas de AGn-3 que ha suscitado bastante polémica es el aumento del 5-10% del cLDL, que suele asociarse con el descenso de TG. Sin embargo, ya se ha comentado que hay una relación inversa entre la concentración sérica de TG y el tamaño de las LDL, de modo que cuando se reduce la trigliceridemia se generan LDL grandes y ricas en colesterol, que son menos aterogénicas que las LDL densas y pequeñas asociadas a la HTG. Por tanto, el aumento de cLDL asociado a la remisión de una HTG indica que las VLDL se transforman más eficientemente en LDL de composición normal. Se trata de un fenómeno que se ha comprobado en estudios clínicos con AGn-3 y que se observa también cuando los TG se reducen con dieta o con fibratos, por lo que en absoluto debe ser un motivo de preocupación.

¿Fibratos frente o asociados a AGn-3 en el tratamiento de la HTG?

Como se ha comentado, hay una indicación terapéutica de los AGn-3 en la HTG, en dosis efectivas de entre 2 y 4 g al día. Si bien el tratamiento de elección de la HTG son los fibratos, si éstos se sustituyen por AGn-3 puede esperarse una eficacia similar en la regulación lipídica, como lo demuestra un reciente estudio clínico que comparó gemfibrozilo (1.200 mg/día) con AGn-3 (4 g/día) en pacientes con HTG primaria grave. Una indicación clara de los AGn-3 es el síndrome de quilomicronemia, con TG > 1000 mg/dl y alto riesgo de pancreatitis aguda, con frecuencia difícil de controlar y resistente a los fibratos. Varios estudios han demostrado que los AGn-3 en dosis de alrededor de 4 g/día inducen reducciones medias de TG cercanas al 50% en estos pacientes, con lo que se minimiza el riesgo de pancreatitis.

La experiencia de los autores en pacientes con HTG grave o síndrome de quilomicronemia tratados pero no controlados con fibratos es que estas dosis de AGn-3 son muy eficaces y causan una reducción adicional de los TG de un 50% sin ningún efecto secundario, lo que confirma lo antes señalado respecto a los distintos mecanismos de acción de estos 2 principios activos. Por tanto, está claro que los fibratos y los AGn-3 no están enfrentados, sino que son complementarios.

Dado el incremento del SM, hay una demanda clara de tratamientos efectivos para la dislipidemia asociada, sea HTG aislada o hiperlipidemia combinada. Por su alto riesgo, muchos de estos pacientes requieren tratamiento con estatinas para alcanzar las cifras diana de cLDL, pero ya se ha comentado que su efecto sobre los TG es limitado, por lo que con frecuencia debe asociarse un fármaco hipotrigliceridemiante. La elección de los fibratos aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas, mientras que los AGn-3 están prácticamente desprovistos de interacciones y efectos adversos. La eficacia del tratamiento combinado con estatinas y AGn-3 se ha examinado en varios estudios, que han demostrado con claridad tanto sus efectos aditivos como su inocuidad.

En conclusión, los AGn-3 son una alternativa altamente eficaz e inocua a los fibratos para la reducción de los TG, en monoterapia en la HTG aislada o en combinación con estatinas en la hiperlipidemia combinada. Además, los fibratos y los AGn-3 tienen efectos complementarios, por lo que su asociación terapéutica proporciona una herramienta muy útil en el tratamiento de la HTG grave.

Referencias:

    • Tratamiento de la hipertrigliceridemia: fibratos frente a ácidos grasos omega-3. Emilio Ros y Juan C. Laguna 
    Unidad de Lípidos. Servicio de Endocrinología y Nutrición. IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. España. 
    Unidad de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.

    • Genest J. Lipoprotein disorders and cardiovascular risk. J Inherit. Metab Dis. 2003;26:267-87.

    • Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.2001;285:2486-97.

    • Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB et al. NCEP Report. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-39.


    Acciones: E-mail | Link Directo |

    Últimos Artículos

    OMEGA-3 y depresión
    OMEGA-3 y depresión
    Un posible rol etiológico puede ser adjudicado al estrés oxidativo, ya que la evidencia actual demuestra que pacientes con dicho diagnostico tienen elevados niveles de de lipoperoxidacion y disminuidas las defensas antioxidantes, es decir presentan estrés oxidativo; este ultimo ......


    Los beneficios del omega-3 en la enfermedad de Alzheimer.
    Los beneficios del omega-3 en la enfermedad de Alzheimer.
    El alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que causa perdida de memoria, demencia, cambios de personalidad y finalmente la muerte. Cada vez se vive más tiempo, pero cuanto mas se prolonga la vida más posibilidades hay de desarrollar enfermedad de Alzheimer  en la edad adult......


    Acidos grasos omega-3, enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas: un nuevo enfoque preventivo y terapéutico
     Acidos grasos omega-3, enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas: un nuevo enfoque preventivo y terapéutico
    En las últimas tres décadas las enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas han experimentado un importante crecimiento, particularmente en los países de occidente. Dentro de las enfermedades psiquiátricas, la depresión es la patología que present......


    VIPEZ OMEGA3 - Laboratorio LANDASUR